Μπεϋζιανή προσέγγιση πληθυσμιακού φαρμακοκινητικού μοντέλου για τη Διαζεπάμη - Τσίρος, Περικλής (Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Ανάλυσης, Σχεδιασμού και Ανάπτυξης Διεργασιών και Συστημάτων (ΙΙ), 2017)
Στο πλαίσιο της παρούσας διπλωματικής αναπτύχθηκε μία μπεϋζιανή προσέγγιση ενός φαρμακοκινητικού μοντέλου με χρήση κλινικών δεδομένων που αναφέρονται στη συγκέντρωση του φαρμάκου στο φλεβικό αίμα. Σκοπός της προσέγγισης ήταν να επικαιροποιηθούν κρίσιμες παράμετροι του μοντέλου, έτσι ώστε να μπορεί να περιγραφεί ο μεταβολισμός του φαρμάκου τόσο σε ατομικό όσο και σε πληθυσμιακό επίπεδο. Τα δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν παρουσιάστηκαν αρχικά σε μελέτη των Greenblatt et al. (1980) και αφορούν 23 ασθενείς, άνδρες και γυναίκες, στους οποίους είχε χορηγηθεί το φάρμακο Διαζεπάμη, το οποίο ανήκει στην ευρύτερη κατηγορία των Βενζοδιαζεπινών που γενικά παράγουν ηρεμιστικό αποτέλεσμα. Για κάθε ασθενή λήφθηκαν 17 δείγματα από το φλεβικό αίμα, σε διαφορετικές χρονικές στιγμές. Το φαρμακοκινητικό μοντέλο που χρησιμοποιήθηκε λήφθηκε από τη μελέτη των Gueorguieva et al. (2004). Το μοντέλο αναπτύχθηκε αρχικά για πληθυσμό αρουραίων και στη συνέχεια έγινε προσαρμογή στον άνθρωπο. Αρχικά έγινε ανάπτυξη ενός μοντέλου συμμεταβλητών, το οποίο ενσωματώθηκε στις παραμέτρους του φαρμακοκινητικού μοντέλου. Στη συνέχεια, για να δομηθεί το μπεϋζιανό μοντέλο έλαβε χώρα ανάλυση ευαισθησίας των διαφορικών εξισώσεων. Η ανάλυση ευαισθησίας είχε ως σκοπό την επιλογή των κρισιμότερων παραμέτρων που επηρεάζουν το μεταβολισμό του φαρμάκου, ώστε να δοθεί σε αυτές στοχαστικός χαρακτήρας και εύρος διακύμανσης. Πρώτα έγινε ανάλυση του πίνακα του συστήματος και στη συνέχεια χρησιμοποιήθηκαν εργαλεία τοπικής και ολικής ανάλυσης ευαισθησίας, ώστε να γίνει σύγκριση των αποτελεσμάτων μεταξύ των διαφορετικών προσεγγίσεων και να ληφθεί η τομή τους ως αποτέλεσμα για τη συνέχεια. Μετά την αναγνώριση των παραμέτρων με τη μεγαλύτερη επιρροή στην επιλεγμένη απόκριση του συστήματος, κατασκευάστηκε το ιεραρχικό μπεϋζιανό μοντέλο με ορισμό των εκ των προτέρων κατανομών και της πιθανοφάνειας. Η εφαρμογή έγινε με τη χρήση της προγραμματιστικής γλώσσας R και της πιθανοτικής γλώσσας STAN. Στα αποτελέσματα της εργασίας παρουσιάζονται αρχικά τα διαγράμματα που προέκυψαν από την ανάλυση ευαισθησίας. Στη συνέχεια γίνεται ανάλυση των αποτελεσμάτων το μπεϋζιανού κώδικα, ξεκινώντας από την παρουσίαση διαγραμμάτων που αφορούν τη σύγκλισή του και στη συνέχεια γίνεται ανάλυση των κατανομών που προκύπτουν για κάθε στοχαστική παράμετρο. Τέλος, εξετάζεται η προσαρμογή του μοντέλου στα δεδομένα, τόσο σε πληθυσμιακό όσο και σε ατομικό επίπεδο, με τη χρήση προσομοιώσεων.