Μοριακή πρόσδεση ενώσεων με δράση στο ένζυμο της κυκλοοξυγονάσης-Σχεδιασμός και σύνθεση νέων αναστολέων του ενζύμου - Ρακοβίτης, Νικόλαος (Εθνικό Μετσόβιο Πολυτεχνείο. Σχολή Χημικών Μηχανικών. Τομέας Χημικών Επιστημών (I), 2015)
Σκοπός της παρούσας εργασίας είναι αρχικά η μελέτη πρόσδεσης μιας ‘βιβλιοθήκης’ νέων οργανικών ενώσεων στο ένζυμο κυκλοοξυγονάση-2 και στην συνέχεια ο σχεδιασμός και η σύνθεση νέων μορίων με πιθανή ισχυρή ικανότητα αναστολής του ενζύμου. Για τις in silico μελέτες πρόσδεσης, χρησιμοποιήθηκε η κρυσταλλική δομή της κυκλοοξυγονάσης-2 από τον οργανισμό mus musculus και εφόσον ήταν γνωστή η αλληλουχία της ανθρώπινης πρωτεΐνης, κατασκευάστηκε το ομόλογο μοντέλο της με την βοήθεια της γλώσσας προγραμματισμού python και βρέθηκε ότι οι δυο δομές έχουν μεγάλη ομολογία καθώς και ομοιότητες στην διαμόρφωση στο ενεργό κέντρο και κατά συνέπεια την ίδια λειτουργικότητα. Στην συνέχεια, έγινε επικύρωση της μεθόδου με υπολογισμούς Μοριακής Πρόσδεσης απλής και αυξημένης ακρίβειας και αφού επιβεβαιώθηκε ότι μπορεί να χρησιμοποιηθεί η συγκεκριμένη κρυσταλλική δομή, μελετήθηκαν 570 μόρια, ως προς την δυνατότητα πρόσδεσης τους στην κυκλοοξυγονάση-2 με την βοήθεια του λογισμικού maestro της Schrödinger. Προσδιορίστηκαν 50 μόρια τα οποία είναι πιθανοί παρεμποδιστές αναστολείς της δράσης του ενζύμου.. Την καλύτερη πρόσδεση από όλα τα μόρια παρουσίασε το καρβοξαμίδιο της Ν- φαινυλο- 4-υδροξυ-2-κινολινόνης, και για αυτό τον λόγο σχεδιάστηκαν μόρια, τα οποία είχαν μικρές διαφορές σε σχέση με το συγκεκριμένο μόριο για να μελετηθεί αν παρουσιάζουν μεγαλύτερη δυνατότητα πρόσδεσης. Σχεδιάστηκαν συνολικά 41 μόρια, στα οποία έγινε μελέτη πρόσδεσης απλής και σύνθετης ακρίβειας, ενώ επίσης πραγματοποιήθηκε μελέτη επαγόμενης προσαρμογής πρόσδεση. Το σύνολο σχεδόν των μορίων παρουσίαζε ικανοποιητική πρόσδεση στο ενεργό κέντρο της κυκλοοξυγονάσης-2, χωρίς όμως κάποιο να παρουσιάζει καλύτερη πρόσδεση από το αρχικό.Στη συνέχεια, έγινε προσπάθεια σύνθεσης των μορίων που παρουσίασαν την καλύτερη πρόσδεση, σύμφωνα με τα αποτελέσματα της in silico μελέτης, στο εργαστήριο Οργανικής Χημείας της σχολής Χημικών Μηχανικών ΕΜΠ. Συνολικά συντέθηκαν 8 προϊόντα εκ των οποίων 3 είναι τελικά προϊόντα και ανήκουν στην κατηγορία των κινολινονών. Οι θεωρητικές μελέτες πραγματοποιήθηκαν στο Ινστιτούτο Βιολογίας, Φαρμακευτικής Χημείας και Βιοτεχνολογίας στο Εθνικό Ίδρυμα Ερευνών.